1. Один из первых антидотов, чья рецептура дошла до нас в сохранном виде, был создан придворным медикусом Митридата VI Эвпатора (Понт, II—I вв. ек до н.э.). Опытным путем (эксперименты при этом проводились на заключенных местных тюрем) была подобрана смесь из 54 компонентов (опий, различные растения, растертые в порошок органы змей и т. п.). Монарх, панически боявшийся быть отравленным, принимал этот препарат в течение многих лет. Он начал с небольших доз, которые с каждым днем понемногу увеличивал. Именем царя был даже назван токсикологический феномен — митридатизм, т. е. развитие устойчивости к некоторым веществам, формирующейся в организме при длительном их приеме. Происходит своеобразная «тренировка» ферментативных систем — это раз, снижение чувствительности специфических рецепторов — это два. Согласно легенде, когда настал момент, царь даже не смог совершить самоубийство при помощи яда, пришлось бросаться на меч. Рис. В. Шилова 2. Клавдий Гален (Древний Рим, 199−129 гг. до н.э.) был первым, кто применил слово «антидот» в современном значении, именно так назывался один из его трудов. Он же попытался составить классификацию ядов, разделив их на охлаждающие, согревающие и вызывающие гниение. По мнению Галена, противоядия должны действовать по принципу «противоположное противоположным». Если человек отравился опием, который относится к охлаждающим ядам, его надлежит согревать всеми доступными методами. И наступит излечение. Современная токсикология эту уверенность не разделяет.
3. В средние века чрезвычайно ценился и почитался как драгоценный камень антидот «от всего» под названием «безоар». По сути это конкремент из плотно свалянных волос или волокон растений в желудочно-кишечном тракте жвачных животных и лошадей, реже — свиней и собак. Почему ему приписывались целебные свойства — осталось загадкой. По одной из легенд, бояре Милославские, опасаясь за жизнь юного царя Федора Алексеевича, заказали ему серебряную чашку с безоаром, хотя в случае с царевичем это чудо-противоядие оказалось бессильным.
4. Чемпионом по количеству ингредиентов можно считать антидот Маттиомуса, датируемый 1618 г. Его пропись содержала около 250 компонентов.
5. Смертельно опасная синильная кислота частично инактивируется обычным сахаром. В 1915 г. немецкие химики Рупп и Гольце доказали, что глюкоза, а также некоторые продукты ее окисления, соединяясь с самой кислотой и ее солями, образует нетоксичные циангидрины. Этот факт не был известен в декабре 1916 г. заговорщикам, пытавшимся убить Григория Распутина цианистым калием, подмешанным в портвейн и пирожное, поэтому в итоге им пришлось стрелять.
6. Один из первых представителей класса антидотов-сорбентов, активированный уголь, известен примерно с 1813 г. Промышленное его использование началось с 1915 г. — в противогазах конструкции Зелинского. Через раскаленный уголь растительного или животного происхождения пропускали воздух или водяной пар с образованием микропор. В результате 1 грамм активированного таким образом угля мог иметь поверхность в несколько сот квадратных метров. Особенно эффективным он оказался против хлора и других удушающих боевых газов, применявшихся во время Первой мировой войны.
7. Первым специально синтезированным химическим противоядием можно считать антидот Стржижевского (1933 г.), который применялся при отравлениях сулемой (хлоридом ртути (II)). То, что при взаимодействии сулемы с сернистыми соединениями она превращается в практически неядовитую сернистую ртуть, было известно еще в конце XVIII века. Однако стабилизированный раствор, содержащий сульфиды натрия и магния, удалось получить только 250 лет спустя. Автор доказал действенность антидота на себе, выпив во время одного из докладов 0,2 грамма сулемы (летальная доза) и запив ее 50 мл противоядия. Токсиколог выжил, а медицина обогатилась новым антитоксическим препаратом.
8. Британский антилюизит, БАЛ (1946 г.), — первый антидот для боевых отравляющих веществ. БАЛ впервые был создан по итогам досконального изучения действия яда: Р. Питерс, Л. Стоукен и Р. Томсон точно знали, что люизит действует на сульфгидрильные группы. Известно более 100 ферментов, активность которых может затормозиться при блокировании в них этих групп. С веществами, содержащими SH-группы, связаны проведение нервного импульса, тканевое дыхание, сокращение мышц, проницаемость клеточных мембран и т. д. Поэтому яды, которые действуют на сульфгидрильные группы, будут поражать организм на многих уровнях одновременно. Антидот использовался как буфер, подставляя яду свои — SH-группы, защищая тем самым белки организма. Мало того, БАЛ оказался способен разрывать связи между люизитом и его молекулой-«мишенью»; таким образом, британский антилюизит стал и первым токсикологическим лечебным препаратом. Огромный минус БАЛа — узкое терапевтическое окно. Его лечебная доза — сотые доли грамма, а токсическая — десятые, так что устроить передозировку было очень легко.
9. В 1950-х годах советские ученые под руководством академика АМН СССР А.И. Черкеса и профессора В.Е. Петрунькина модернизировали БАЛ. Они заменили третью гидроксильную группу на радикал SO 3 Na и гидратировали полученную молекулу. Препарат получился более активным, лучше и быстрее проникал в кровь, обладал меньшим спектром побочных явлений. Он оказался чрезвычайно полезным при лечении отравлений соединениями тяжелых металлов. С этой целью унитиол используется до сих пор.
10. В 1960-х годах появился первый антидот, который сам не реагировал с ядом, но устранял нарушения в организме, которые возникали при отравлении. Им стал атропин. С него началось изучение сущности функционального антагонизма и создание целого класса синтетических атропиноподобных антидотов. Эта работа имеет и огромное военное значение, поскольку атропин работает как противоядие при отравлениях фосфорорганическими веществами (ФОВ), наиболее мощными представителями химического оружия.
Алексей Водовозов,
редактор журнала «АВС»,
врач-токсиколог, медицинский блогер
Появлению эффективных противоядий предшествовал длинный путь исканий почти всех поколений населения земли. Естественно, что начало этого пути соединено с тем временем, когда людям стали известны яды. В Древней Греции существовало убеждение, что против любого яда должно применяться свое противоядие. Этот принцип, одним из создателей которого был Гиппократ, поддерживался и иными выдающимися представителями медицины в течении многих веков, хотя в химическом значении тогда не было оснований для таковых утверждений. Примерно к 185- 135 гг. до н.э., можно отнести известный антидот понтийского короля Митридата VI Эвпатора (120 - 63 гг. до н.э.), состоявший из 54 частей. Он включал опий, разные растения, высушенные и растертые в порошок части тела змеи. Имеются, свидетельства, что Митридат принимал собственный антидот раз в день небольшими порциями, чтоб выработать невосприимчивость к отравлениям любыми ядами. Предание гласит, что опыт оказался успешным. Когда против короля вспыхнуло восстание под управлением его отпрыска Фер-нака, Митридат решил покончить с собой, все его попытки отравиться оказались напрасными. Он умер, бросившись на меч. Впоследствии на его базе было создано иное универсальное противоядие под названием «терьяк», которое в течение почти всех веков использовалось в различных странах для исцеления отравленных, хотя обладало лишь успокаивающим и болеутоляющим действием.
Во II-I веках до н.э. при дворах некоторых царей умышленно изучали воздействия ядов на организм, при этом сами монархи не только проявляли интерес к этим изучениям, но и время от времени даже принимали в них личное участие. Объясняется это тем, что в те эпохи (и до сих пор) яды часто применялись для убийств. В частности, для этого использовали змей, укус которых рассматривался как расправа богов. Так, к примеру, правитель Митридат и его придворный доктор устанавливали эксперименты над приговоренными к смерти людьми, которых они подвергали укусам ядовитых змей и на которых испытывали разные методы исцеления. Впоследствии они составили « Тайные мемуары» о ядах и противоядиях, которые тщательно охранялись.
Для раннего средневековья более ценным с точки зрения практических советов по борьбе с отравлениями следует признать знаменитый «Канон врачебной науки» созданный в период с 1012 по 1023 г. В нем описано 812 фармацевтических средств растительного, животного и минерального происхождения и среди них множество противоядий. В то время на Востоке были распространены умышленные отравления, в особенности средством подмешивания яда к еде. Поэтому в «Каноне» предоставляются особые советы, как уберечься от яда. В «Каноне» приводится множество конкретных рекомендаций по использованию противоядий при разных интоксикациях. Например, отравленным солями предписывалось молоко и масло, а отравленным стальными опилками - магнитный железняк, который, тогда считался, собирает рассеивающиеся в организме железо и остальные сплавы. Особое пространство в сочинениях Ибн-Сины занимает отображение укусов ядовитых членистоногих и змей и методик борьбы с их последствиями. Не оставил он без интереса и кишечные отравления, в частности ядовитыми грибами и испорченным мясом. В качестве противоядий Ибн-Сина советовал антидот Митридата, а еще инжир, цитварный корень, терьяк, вино.
Качественно иной шаг развития учения об антидотах и ядах связан со становлением химии как науки и, в частности, - с выяснением состава почти всех ядов. Этот шаг начался с конца XVIII в., и его можно считать переходным к нашему времени. Некоторые из созданных в конце XVIII и в начале XIX в. противоядий существуют и сейчас. Прежде, только в химических лабораториях того времени в сотрудничестве с докторами были найдены противоядия - нейтрализаторы ядовитых веществ, которые образовывали с ядами нетоксичные нерастворимые в воде соединения.
Любопытен путь внедрения угля в практику борьбы с отравлениями. Несмотря на то, что уже в XV в. было известно, что древесный уголь обесцвечивает окрашенные растворы, и только в конце XVIII в. это к тому времени забытое свойство угля было опять открыто. Как антидот уголь упоминается в литературе лишь в 1813 г. В следующие годы в химических лабораториях ряда государств уголь применялся при постановке почти всех экспериментов. Так, было найдено (1829 г.), что растворы разных солей при пропускании через древесный уголь утрачивают сплавы. Но экспериментальное подтверждение антидотной значимости угля было получено лишь в 1846 г. Гарродом. Тем не менее, в течение второй половины XX в. и даже в истоке XIX в. уголь не осознавался, как антидот.
Случилось так, что к концу XIX века применение угля для оказания помощи при отравлениях было позабыто, и лишь начиная с 1910 г. Можно наблюдать второе появление угля как антидота.
Конец 60-ч годов прошлого века ознаменовался появлением качественно нового типа противоядий - веществ, которые сами не реагируют с ядами, но избавляют или предостерегают нарушения в организме, появляющиеся при отравлениях. Именно тогда германские эксперты Шмидеберг и Коппе в первый раз показали антидотные атропина. Яд и отлично действующее противоядие не вступают в конкретный контакт. Что касается остальных видов действенных противоядий, которые в данный момент имеются на вооружении практической токсикологии, то они создавались в новейшее время, главным образом в крайние 2-3 десятилетия. В их числе вещества, возвращающие активность или замещающие поврежденные ядами био-структуры или же восстанавливающие жизненно важные биохимические процессы, нарушенные ядовитыми представителями. Надо иметь также в виду, что много антидотов располагаться в стадии экспериментальной разработки и, не считая такого, отдельные старые антидоты временами совершенствуются.
Появлению эффективных противоядий предшествовал долгий путь исканий многих поколений человечества. Естественно, что начало этого пути связано с тем временем, когда людям стали известны яды. В Древней Греции существовало убеждение, что против любого яда должно применяться свое противоядие. Этот принцип, одним из авторов которого был Гиппократ, поддерживался и другими выдающимися представителями медицины в течение многих веков, хотя, конечно, в химическом смысле тогда не существовало каких-либо оснований для таких утверждений. Тем не менее признание представителями древней медицины за противоядиями особо специфических целебных свойств само по себе является примечательным, ибо в дальнейшем отдельные антидоты стали наделять многими свойствами. Так, в книге Никандра из Колофана (185-135 гг. до н.э.) под названием «Алексифармака» можно уже встретить упоминание о подобных антидотах. Примерно к этому времени надо отнести и знаменитый антидот понтий-ского царя Митридата VI Эвпатора (120-63 гг. до н.э.), состоявший из 54 частей. Он включал опий, различные растения, высушенные и растертые в порошок части тела змеи. Имеются свидетельства, что Митридат принимал свой антидот ежедневно малыми дозами, чтобы выработать невосприимчивость к отравлениям любыми ядами. Предание гласит, что эксперимент оказался удачным. Когда против царя вспыхнуло восстание под руководством его сына Фер-нака и Митридат решил покончить с собой, все его попытки отравиться оказались тщетными. Он погиб, бросившись на меч (цит. по Огрызков К И. Польза и вред лекарств. М, — Медицина, 1968). Впоследствии на его основе было создано другое универсальное противоядие под названием «терьяк», которое в течение многих веков применялось в разных странах для лечения отравленных, хотя обладало только успокаивающим и болеутоляющим действием. Описание универсального противоядия есть и у Плиния Второго (23-72 гг. н.э.). Таким противоядием он считал молоко.
Во II — I веках до н.э. при дворах некоторых царей специально изучали действие ядов на организм, причем сами монархи не только проявляли интерес к этим исследованиям, но иногда даже принимали в них личное участие. Объясняется это тем, что в те времена яды нередко применялись для убийств прежде всего с политическими целями. В частности, для этого использовали змей, укус которых рассматривался как кара богов. Так, например, царь Митридат и его придворный врач ставили опыты над приговоренными к смерти людьми, которых они подвергали укусам ядовитых змей и на которых испытывали различные способы лечения. Впоследствии они составили «Тайные мемуары» о ядах и противоядиях, которые тщательно охранялись. В 66 г. н.э. эти мемуары были захвачены римским полководцем Помпеем и по его приказу переведены на латинский язык.
Но, пожалуй, наиболее интересные сведения о противоядиях содержатся в произведении выдающегося врача античной эпохи Клавдия Галена (129-199 гг. н.э.), которое так и называлось — «Антидоты». В нем Гален приводит список важнейших из существовавших тогда противоядий, которые затем в течение почти двух веков находили практическое применение. Гален считал, что применение лекарств, в том числе противоядий, должно в основном соответствовать принципу «противоположное противоположным». Так, он различал охлаждающие, согревающие и вызывающие гниение яды, а в качестве противоядия рекомендовал вещества, восстанавливающие нарушенное в организме равновесие. Например, при отравлении опием, считавшимся охлаждающим ядом, рекомендовались согревающие процедуры.
Надо отметить, что в первом тысячелетии н.э. наука о ядах и противоядиях мало продвинулась вперед. В сочинениях этой эпохи можно найти взгляды и предписания античных авторов, например Галена, Никандра из Колофана, множество рекомендаций, основанных на религиозных представлениях и схоластических умозаключениях. В частности, в те времена и вплоть до Средних веков и эпохи Возрождения упорно поддерживалась вера в единый механизм (принцип) действия ядов, азначитивто, что побеждены они могут быть только универсальными антидотами. Одним из веществ такого рода длительно считался безоар — измельченный желчный камень, извлекавшийся у жвачных животных и нашедший широкое применение в качестве противоядия наружного и внутреннего использования при различных отравлениях и заболеваниях. Увлечение идеей создания противоядия многостороннего действия продолжалось и в более позднюю эпоху, что видно на примере антидота Маттиомуса (1618 г.), включавшего около 250 компонентов. В медицинских книгах XVII и XVIII вв. все еще можно было найти упоминания о безоаре и других подобных антидотах как о чудесных и верных средствах против всех ядов и заразных болезней.
Еще в древности широко было распространено требование к противоядиям (как, впрочем, и к лекарствам вообще) как к средствам, способствующим изгнанию яда из организма или притягивающим его к себе. Считалось также, что эти вещества должны возбуждать соответствующие функции организма с целью скорейшего освобождения его от токсичного агента. Поэтому с давних времен высоко ценились лекарства, вызывавшие рвоту, понос, усиленное мочеотделение, потоотделение, слюноотделение. Надо сказать, что и до настоящего времени рвотные, слабительные и мочегонные средства играют немалую роль в лечебных мероприятиях по удалению ядовитых веществ из организма.
Для раннего средневековья наиболее ценным с точки зрения практических рекомендаций по борьбе с отравлениями следует признать знаменитый «Канон врачебной науки» Абу-Али Ибн-Сины (Авиценны) (980 — 1037 гг.), созданный в период с 1012 по 1023 г. В нем описано 812 лекарств растительного, животного и минерального происхождения и среди них немало противоядий. Вообще Ибн-Сина придавал противоядиям большое значение. В то время на Востоке были распространены умышленные отравления, в особенности посредством подмешивания яда к пище. Поэтому в «Каноне» даются специальные советы, как уберечься от яда, и подчеркивается, что попадание яда в пищеварительный тракт после еды облегчает течение отравлений. В «Каноне» приводится немало конкретных советов по применению противоядий при различных интоксикациях. Например, отравленным солями предписывалось молоко и масло, а отравленным железными опилками и окалиной — магнитный железняк, который, как тогда считалось, собирает рассеивающиеся в организме железо и другие металлы. Особое место в сочинениях Ибн-Си-ны занимает описание укусов ядовитых членистоногих и змей и способов борьбы с их последствиями. Не оставил он без внимания и кишечные отравления, в частности ядовитыми грибами и испорченным мясом. В качестве противоядий Ибн-Сина рекомендовал антидот Митридата, а также инжир, цитварный корень, терьяк, вино.
В начале XII в. на Востоке получило известность сочинение одного из последователей Ибн-Сины — Зайнуддина Джурд-жани под названием «Сокровище Хорезмшаха», написанное на таджикском языке (фарси). Это многотомный труд, который содержит большое число оригинальных сведений о характере и механизмах действия различных токсических веществ, о способах лечения отравлений. Что касается противоядий, то Джурджанй описывает в основном те из них, которые упоминались еще античными авторами. Немало рекомендаций по наиболее рациональному использованию противоядий приводится в другом средневековом медицинском трактате, известном под названием «Салернский кодекс здоровья» и составленном Арнольдом из Виллановы (1235-13Пгг.). Это замечательное произведение содержит множество медицинских рекомендаций по борьбе с отравлениями, изложенных в стихотворной форме. Вообще слова «яд» и «противоядие» довольно часто употребляются в «Кодексе». Вот только 2 примера:
Рута, чеснок, териак и орех, как и груши, иредька, Противоядием служат от гибель сулящего яда. Надо солонку поставить перед теми, кто трапезой занят. С ядом справляется соль, а невкусное делает вкусным.
Интересно отметить, что еще за 3-4 века до Арнольда из Виллановы в том же Салерно был создан практический труд под названием «Антидотарий»-книга наиболее употребительных средств борьбы с отравлениями.
Нередко художественные произведения средневековых авторов строились на сюжетах, связанных с использованием ядовитых веществ. Иногда в них описывались способы, позволявшие предотвращать отравления или бороться с ними. Подчас слова «яд» и «противоядия» в этих произведениях приобретали иносказательный смысл: под ядом понималось зло, а противоядие олицетворяло положительные качества человека. Например, выдающийся персидский поэт Саади (XIII в.), напутствуя своего героя, восклицает:
Но, друг, ведь ты богат!
С противоядием не страшен яд.
Множество советов, рецептов и правил по борьбе с отравлениями содержалось и в других сочинениях древности, немало их передавалось из поколения в поколение у разных
народов. Так, у индейцев как антидот против яда отравленных стрел использовался табак, причем его употребляли не через рот, а в виде табачного клистира. Некоторые приемы предупреждения отравлений становились обрядами и должны были исполняться всеми членами общины (рода, племени). Иногда они использовались лишь избранными, привилегированными людьми. Например, в книге доминиканского монаха Ажилду да-Эспиноса (XVII в.) описан способ создания резистентности к ядам с помощью самих ядов. Одна из глав этой книги так и называется — «О яд ядущих». Внейда-Эспиноса так описал обряд, существовавший на территории нынешней провинции Катанга (республика Заир): «...По вечерам король деревни и с ним уважаемые люди, которых мы бы назвали его министрами, изгнав из дома жен, детей и рабов, принимались в огромном котле варить некую жидкость, изрядно зловонную и гнусного вида, причем размешивал ее увешанный ужасными амулетами старик, без сомнения, местный колдун.». Потом, как пишет да-Эспиноса, король и министры по очереди пили адскую жидкость, предварительно размешав ее с водой и медом диких пчел. На недоуменные вопросы монаха ему ответили, что это яд, а пьют его каждый день по небольшой дозе для того, чтобы стать невосприимчивым к отраве, «буде захочет ею воспользоваться некий злонамеренный человек». На глазах у высказавшего недоверие да-Эспиноса отвар дали выпить собаке. Не прошло и десяти минут, как несчастное животное задергалось в предсмертных судорогах. Колдун предложил выпить монаху, но тот отказался. «Теперь и я убедился в том, что это яд. По моему разумению, тут не обошлось без дия-вола, а я не сомневался, что мне он помогать не станет.» Нетрудно заметить, что в этом описании содержится нечто сходное со способом создания невосприимчивости к яду, применявшимся царем Митридатом. Кстати, у Ибн-Сины также можно найти описание привыкания к токсичным веществам, использовавшегося даже в политических целях: невольниц, которые в результате длительного употребления небольших доз яда, например аконитина, приобретали к нему резистентность, подсылали для убийства людей, имевших с ними общение.
Качественно иной этап развития учения об антидотах связан со становлением химии как науки и, в частности, — с выяснением химического состава многих ядов. Этот этап начался с конца XVIII в., и его можно считать переходным к нашему времени. Некоторые из созданных в конце XVIII и начале XIX в. противоядий существуют и поныне. Прежде всего в химических лабораториях того времени в сотрудничестве с медиками были найдены противоядия — нейтрализаторы ядовитых веществ, которые образовывали с ядами нетоксичные нерастворимые в воде соединения. Вначале такие антидоты, основанные главным образом на реакциях замещения и двойного обмена, демонстрировались в пробирках, что позволило скоро внедрить их в практику.
Любопытен путь внедрения угля в практику борьбы с отравлениями. Несмотря на то, что уже в XV в. было известно, что древесный уголь обесцвечивает окрашенные растворы, лишь в конце XVIII в. это к тому времени забытое свойство угля было снова открыто. Как антидот уголь упоминается в литературе только в 1813 г. В последующие годы в химических лабораториях ряда стран уголь применялся при постановке многих опытов. Так, было обнаружено (1829 г.), что растворы различных солей при пропускании через древесный уголь теряют металлы. Но экспериментальное доказательство антидотной значимости угля было получено только в 1846 г. Гарродом. В опытах на морских свинках, собаках и кроликах этот ученый доказал, что животных можно защитить от отравляющего действия стрихнина, аконитина, синильной кислоты и других сильнодействующих ядов посредством введения им в желудок животного угля. Тем не менее в течение второй половины XIX в. идажевначале XX в. уголь не признавался в качестве антидота. Случилось так, что к концу XIX столетия применение угля для оказания помощи при отравлениях было забыто, и только начиная с 1910 г. можно наблюдать второе рождение угля как антидота. Это связано с именем чешского фармаколога Ви-ховского. Поскольку антидотные свойства угля определяются его адсорбционной активностью, то успехи физической химии в начале XX столетия заставили по-новому оценить существо его действия и дали толчок к получению углесодер-жащх адсорбентов с большой пористостью (площадью поверхности) из различных веществ растительного и животного происхождения.
Конец 60-х годов прошлого века ознаменовался появлением качественно нового типа противоядий — веществ, которые сами не реагируют с ядами, но устраняют или предупреждают нарушения в организме, возникающие при отравлениях. Именно тогда немецкие ученые Шмидеберг и Коппе впервые показали антидотные свойства атропина (атропин — алкалоид растения красавка — сам является сильнодействующим веществом. Он также содержится в дикорастущих повсеместно других растениях семейства пасленовых -белене и дурмане) при отравлении ядом мухомора — мускарином. В последующем было доказано, что атропин способен блокировать те рецепторные структуры в организме, возбуждение которых определяет отравляющее действие мускарина. Таким образом, яд и эффективно действующее противоядие не вступают в непосредственный контакт.
Что касается других видов эффективных противоядий, которые сейчас имеются на вооружении практической токсикологии, то они создавались в новейшее время, главным образом в последние 2-3 десятилетия. В их числе вещества, возвращающие активность или замещающие поврежденные ядами биологические структуры или же восстанавливающие жизненно важные биохмические процессы, нарушенные токсичными агентами. Надо иметь также в виду, что немало антидотов находится в стадии экспериментальной разработки и, кроме того, отдельные старые антидоты периодически совершенствуются.
Ида Гадаскина
Возвращение к жизни (К истории антидотов*)
* Синоним противоядия «антидот» происходит от греческого «antidotum», т.е. «даваемое внутрь».
Только тот может сказать, что он изучил жизнь, кто сумеет вернуть нарушенный ход ее к норме.
И.П. Павлов
Издавна существовало представление, что если природа создала яд, то она имеет к нему и противоядие, нужно только суметь его найти, а это дело нелегкое. Традиционной фигурой, знавшей необычайные свойства противоядий, считался Митридат. Не случайно, по одной из античных версий, защищался он от отравления, принимая постоянно некое противоядие. Известны очень древние сочинения, содержащие список не только ядов, но и противоядий. Среди дошедших до нас ранних источников имеются отрывки двух написанных в стихах произведений греческого поэта и врача, жившего во II в. до н.э., Никандра из Колофона – «Theriacas» (о природе ядовитых животных) и «Alexipharmaca» (о растительных ядах и противоядиях). Автор делит все яды на две группы: действующие медленно и быстро. Описывает ядовитые свойства опия, аконита, белены, тиссового дерева и многих других. В качестве противоядия он рекомендует нагретое молоко, теплую воду, мальву или настой из льняного семени, чтобы вызвать рвоту и избежать всасывания яда.
Клавдий Гален внес в лечение болезней и отравлений определенную теорию. В сочинении «Антидоты» он делит ядовитые вещества на охлаждающие, согревающие и вызывающие гниение. Тезис его гласит: «чтобы лечить болезни, необходимо использовать противоположное противоположным». Эта точка зрения длительное время принималась в медицине и была воспринята арабским врачом Ибн-Синой (Авиценной), автором знаменитого сочинения «Канон врачебной науки» (около 980...1037).
Проходят столетия, и мало что меняется в лечении отравлений. Перед нами труд арабоязычного врача, известного под именем Маймонида (1135...1204), вышедший в Кордове, – «Лечение отравлений». Здесь соседствуют повторения древних (вкус, запах), суеверия своей эпохи и практические наблюдения вдумчивого врача. Основные меры – это рвотные и слабительные. Дача повторных рвотных средств чередуется с приемом молока и жирных супов, ибо предполагается, что жиры нейтрализуют действие яда и не дают ему всосаться. Приведены рецепты различных «больших» и «малых» териаков. Противоядия самого разного состава получили общее название «териак», заимствованное с Востока: так называли в Персии опий, лекарственные свойства которого ставили очень высоко. Сложный териак, состоящий из 70 ингредиентов, создал критянин Андромах, врач Нерона. Римляне какому-то рецепту, по-видимому, доверяли; историки пишут, что мать Нерона Агриппина, боясь быть отравленной по приказанию сына, после каждой еды принимала противоядие (Тацит).
Со временем состав териака усложнялся или упрощался, и его использовали как лекарство и как противоядие. Особым уважением до XVII в. пользовался териак, по-прежнему связанный с именем Митридата и в течение столетий считавшийся панацеей от всех заболеваний и отравлений. Он состоял из 50 различных ингредиентов. Еще в XVIII в. изготовляли пластырь, пропитанный этим составом, который в случае болей накладывали на живот. Знаменитым был и орвиетский, или венецианский, териак (орвиетан), появившийся в XVII в. в виде пилюль, изобретенных шарлатаном Иеронимом Ферранти, уроженцем города Орвието (Италия), поселившимся в Париже и торговавшим там своим снадобьем*.
* По первой германской фармакопее 1535 г. в териак входили 12 веществ: ангеликовый корень, валериана, цитварное семя, корица, кардамон, опий, мирра, сернистое железо, мед и др. Во французской фармакопее XVI–XVII вв. в териак входил 71 ингредиент. Только в 1788 г. он был из нее исключен со следующим комментарием: «Занимавший столь долго и столь большое место в фармации и терапии, териак отныне покидает арену истории и переходит в область легенд».
Древней была вера в различные талисманы, прошедшая через всю историю человечества*. Если первобытный человек, жизнь которого зависела от удачной охоты, придавал значение ношению на шее каких-либо частей зверя, то с веками эти амулеты становились более изысканными и часто дорогими. Это были драгоценные камни, якобы менявшие цвет и предупреждавшие о беде. Это были кубки, сделанные из состава, который запотевал, если в вино был внесен яд. Это был прием лекарства, сопровождавшийся магическим заклинанием или пением священного гимна. (В одном из Платоновских диалогов упоминается, что Сократ считал необходимым прием лекарства от головной боли сопровождать священной песней).
* Нательный крест, который носят христиане, по существу талисман, охраняющий от «нечистой силы».
Наиболее прославленным талисманом был камень под названием «безоар» (от арабского слова «безодар» – ветер, т.е. вещество, рассеивающее силу яда). Существуют различные предания, рассказывающие о происхождении камня. Вот как описывает его известный в XII столетии арабский врач Авензоар из Севильи: «...Самый лучший безоар образуется на Востоке вокруг глаз оленя. Большие олени в этих странах едят змей, чтобы становиться сильнее, и перед тем, как почувствовать себя дурно, спешат броситься в холодную воду, в которую погружаются с головой... Они так остаются подолгу, не глотая воды, ибо от того умерли бы на месте. Когда начинает течь из глаз, то эта влага, накапливаясь под веками, сгущается, застывает, плотнеет... Почувствовав, что действие яда совсем прошло, олени выходят из воды и возвращаются на свои пастбища. Это вещество становится мало-помалу твердым, как камень, и при помощи трения оленя о дерево или другой предмет отпадает. Этот-то безоар есть наилучший и самый полезный в медицине» (В.М. Карасик, 1939).
Что же представляет собой безоар в самом деле? Этот блестящий с зеленовато-черным отливом камень извлекался из желудка жвачных животных: антилоп, коз, лошадей и др. Заглатываемый камешек, волосы или другие неперевариваемые предметы в желудке обрастали холестерином, холевой кислотой, фосфорнокислыми солями, т.е. превращались в камень, типичный для желчнокаменной болезни. Ценился такой камень на вес золота, а иногда и дороже золота, равного с ним по весу.
Безоаровый камень был у английской королевы Елизаветы I (1533...1603). В начале XIX в. персидский шах прислал безоаровый камень Наполеону, но император сказал, что это пустое суеверие и велел бросить камень в огонь*.
* Новые соображения о свойствах безоарового камня высказал в наше время американский биохимик Эндрю Бенсон. Он считает, что в камне действительно имеются два механизма обезвреживания соединений мышьяка. Между фосфорнокислыми солями камня и арсенатами (соединениями трехвалентного мышьяка) происходит реакция обмена: мышьяк поступает в камень, а фосфор в раствор. Арсениты же (соединения пятивалентного мышьяка) связываются в нетоксичный комплекс с гидролизованным кератином, образованным в камне из белка волос (Химия и жизнь, 1980, №3, с. 27).
Постепенно безоаром стали называть самые разнообразные средства. В XVII в., например, отцы иезуиты из Гоа (порт на восточном побережье Индии) изготовляли «камень Гоа», в середине которого было маленькое яблочко, покрытое смесью растертых в порошок смолы, коралла, жемчуга, сапфира, других драгоценных камней, золота и амбры. С камня стирали немного порошка и принимали внутрь как лучшее лекарство при отравлении или заболевании. Был Западный безоар, Солнечный, Чугунный и еще много разных камней. Вера в их лечебное действие была так сильна, что, когда знаменитый анатом и медик, лейб-врач французского короля Карла IX, Амбруаз Паре, получил безоар из Испании, он решил проверить его действие на придворном поваре, осужденном за кражу к повешению. Повар получил яд (по-видимому, сулему) и погиб, хотя Паре применял и другие средства, желая его спасти.
Чудовищная волна отравлений, захлестнувшая Европу во время, позднего средневековья, привела к тому, что люди, не доверявшие друг другу, искали всевозможные средства для предупреждения отравления. Древним институтом было иметь в хозяйстве пробователя пищи. В эпоху, о которой мы сейчас говорим, пробователи пищи были при дворах всех европейских светских и церковных владык (в Европе они получили название* «мундшенки»).
* Этот обычай, по-видимому, существовал на Востоке почти до наших дней. Когда немецкий археолог Гуго Винклер работал в 1907 г. над раскопками в Богазкёе, он и его спутники были однажды приглашены на обед к некоему бею. Рядом с беем стоял повар, который должен был пробовать каждое появляющееся на столе блюдо, чтобы гости не опасались отравления.
В средние века кроме пробователя пищи, различных териаков и безоаров появились еще так называемые «креденцы» (от латинского «credere» – «доверять»). Креденц входил в сервировку стола для приема пищи. Этой нарядной, если так можно выразиться, крышкой покрывали пищу и питье, после чего повар снимал пробу с подаваемых блюд. Внутри этой дорогой крышки находился рог сказочного животного «единорога». Рог якобы обладал магической силой; он не переносил ничего нечистого и порочного в том числе, – и на этом зиждилась его слава, – отравленной пищи или питья. В их присутствии он как бы «потел».
Крымский хан Менгли-Гирей прислал Ивану III перстень с частицей рога диковинного зверя из «Индустанской земли». Считалось, что, если к перстню прикоснуться языком перед началом трапезы, он охраняет от отравления. Кубки и чаши, отделанные этим рогом, якобы издавали «шипение», если в них наливали отравленное вино.
Трудно сказать, откуда пошли рассказы о существовании «единорога», возможно, однако, что правдивый и далеко не легковерный Марко Поло приложил руку к этим басням, превратив зондского носорога в мифического единорога. «Шерсть у них, как у буйволов, а ноги слона, посреди лба толстый и черный рог, кусаются они, скажу вам, языком, на языке у них длинные колючки... С виду зверь безобразный». В дальнейшем создалась легенда, что чудовище могла укротить только девственница – символ чистоты – и превратить его в ручное животное. В качестве рога продавался зуб нарвала*, стоимость которого по массе во много раз превышала стоимость золота. Папа Климент VII в 1533 г. подарил своей внучатой племяннице Екатерине Медичи подобный «указатель ядов» длиною в два локтя к ее свадьбе с Генрихом II, будущим королем Франции. Золотую оправу для него должен был сделать знаменитый Бенвенуто Челлини, ваятель и ювелир, которому в то время покровительствовал Климент VII.
* Нарвал – морское млекопитающее. У самцов развит очень длинный левый бивень.
Если при заболеваниях эмпирически иногда удавалось найти правильный путь лечения, то при отравлениях исключительно долго преобладало суеверие. Объяснение найти нетрудно: отравители держали в секрете рецепты ядов, шарлатаны были заинтересованы в том, чтобы заинтриговать публику. Все это приводило к тому, что в медицине долгое время не накапливалось даже толковых наблюдений и болезни часто объяснялись действием ядов, а отравления, напротив, болезнями.
В XVI–XVII вв. алхимия из рук философов и изобретателей, искавших издревле философский камень, который должен был превращать неблагородные металлы в золото и исцелять болезни, переходит к светским государям. Последние не только поощряют и финансируют работы алхимиков, но и сами включаются в поиск. Идея о панацее, которая излечивает все болезни, все отравления, возвращает молодость одряхлевшему человеку, владела умами алхимиков и врачей. Теперь основными лекарствами и противоядиями были многочисленные составы, которые создавались в алхимических лабораториях. Нужно учесть также, что интересы медицины не выходили из поля зрения химиков в течение многих десятилетий, так как химия как самостоятельная дисциплина с трудом пробивала себе дорогу в высшую школу и многие прославленные химики были по образованию врачами.
В начале XIX столетия химия уже крепко стояла на ногах, и это сказалось в том, что и в терапию постепенно входит рациональный химический принцип, появляются попытки реакции, выполненные в пробирке (in vitro), перенести на живой организм (in vivo). Так появились первые противоядия, не потерявшие частично своего значения и поныне. Самой простой была реакция, дающая с ядовитым соединением нерастворимую форму, которая уменьшает всасывание яда в кровь из желудочно-кишечного тракта.
Приведем несколько примеров. При реакции соединений ртути (сулемы) с сероводородом образуется нерастворимый и нетоксичный сульфид. Однако сероводородная вода очень неустойчива и требует специального приготовления. В настоящее время используется так называемый antidotum metallorum, в котором сероводородная вода изготавливается по способу Стрижевского, придающему ей стойкость. Алкалоиды с таннином дают нерастворимые таннаты, и в современный сложный по составу антидот прибавляют таннин. Окисленная форма соединения часто теряет свою токсичность. При отравлении некоторыми алкалоидами применяют раствор марганцевокислого калия, являющегося сильным окислителем. Введение в желудок порошка специально обработанного угля (активированного угля) приводит к сорбции ряда неорганических ядов на угле. Названные противоядия могут принести пользу, только если они применялись вскорости после отравления, пока яд еще не успел всосаться в кровь. Современная токсикология делает акцент на создании антидотов, действие которых было бы эффективно в случаях, когда яд циркулирует в крови и поступает в ткани.
В 1945 г. в Англии в лаборатории Питерса был синтезирован 2,3-димеркаптопропанол, получивший название британского антилюизита (БАЛ). Названием своим он обязан тому, что этот препарат должен был купировать токсическое действие люизита (хлорвинилхлорарсина), использовавшегося в качестве боевого отравляющего вещества в конце первой мировой войны. Люизит содержит в своей молекуле мышьяк и, как многие металлы и неметаллы (ртуть, мышьяк, кадмий, хром), входит в группу так называемых тиоловых ядов, токсическое действие которых зависит от их ингибирующего влияния на сульфгидрильные (SH –) группы белков и аминокислот. Защитное действие антидота объясняется тем, что его сульфгидрильные группы конкурируют с биологическими и вместо комплекса «яд-рецептор» образуется комплекс «яд-антидот», который постепенно выводится из организма через почки и желудочно-кишечный тракт. На этом же принципе основано действие отечественных защитных препаратов: унитиола и димеркаптоянтарной кислоты (сукцимера).
Своеобразную группу современных антидогов при отравлении металлами составляют соединения, образующие с ними растворимые комплексы (хелаты), выводимые из организма с мочой. Хорошие результаты дают соли аминополикарбоновых кислот и ряд родственных препаратов: трилон Б и пентацин; высокой экскреторной активностью обладает также D-пеницилламин.
В борьбе с вредителями сельского хозяйства, с засорением водоемов и сорняками часто применяют фосфорорганические соединения. Как правило, эти яды избирательно тормозят фермент, участвующий в передаче нервного возбуждения (холинэстераза). В настоящее время в качестве антидотов используются реактиваторы холинэстеразы, препараты главным образом из класса оксимов. Практически хорошие результаты получены при использовании дипироксима (ТМБ-4), пралидоксима (2-ПАМ) и аналогичных препаратов, освобождающих ингибированный фермент. Разрабатываются и другие способы освобождения фермента, основанные на биохимических механизмах, регулирующих физиологическое действие фермента.
На другом принципе основано использование антидотов так называемого физиологического действия. Алкалоид атропин, например, вызывает расширение зрачка, прекращение выделения слюны и пота, учащение дыхания и расслабление гладкой мускулатуры кровеносных сосудов и бронхов в результате блокады парасимпатической нервной системы. Напротив, алкалоид мускарин приводит к сужению зрачка, усилению слюно- и потоотделения, замедлению сердцебиения, сокращению гладкой мускулатуры сосудов и бронхов: эти явления происходят от возбуждения парасимпатической нервной системы. Следовательно, отравление, вызванное атропином, можно лечить не менее ядовитым мускарином.
Изыскание противоядий для ядовитых соединений имеет большое значение не только для токсикологии, но и для фармакологии. Воспроизвести отравление в эксперименте несравненно проще, чем вызвать заболевание животного, проще наблюдать и за успехами лечения отравления. Поэтому изучение патогенеза отравлений и способов их лечения имеет общее методологическое значение.
Заканчивая этот очерк о ядах, противоядиях и лекарствах, нужно сказать еще несколько слов об успехах и трудностях современной лекарственной терапии. XX век принес революцию в эту область; появились сульфаниламиды и антибиотики, гормоны, витамины, гипотензивные средства, заменители крови, психофармакологические препараты и целый ряд других не менее важных средств лечения. Современный арсенал лекарственных препаратов насчитывает несколько тысяч наименований, причем значительную часть составляют синтетические соединения. Успехи фармакологии привели к тому, что многие заболевания практически исчезли, большинство протекает значительно легче и имеет благоприятный исход.
Вместе с тем около тридцати лет тому назад появилась новая проблема, связанная с побочным действием многих лекарственных средств. В 1967 г. был создан международный центр по изучению побочного действия лекарства при Всемирной Организации Здравоохранения (ВОЗ), а затем подобный же центр вошел в систему здравоохранения в нашей стране. Насчитывается свыше тысячи лекарственных препаратов, способных вызвать заболевания печени и желчевыводящих путей. Ведущее место среди медикаментозных осложнений занимает также поражение желудочно-кишечного тракта. На основании постепенно накапливаемого опыта выяснилось, что даже сравнительно давно применяемые лекарства при недостаточном знании особенностей организма больного могут вызывать весьма нежелательные явления. В некоторых случаях причиною медикаментозного осложнения являются какие-либо генетические особенности организма, о которых не подозревают ни врач, ни больной.
Приходится обратить серьезное внимание на злоупотребление лекарствами и страсть к самолечению. Злоупотребление витаминными препаратами может принести иногда вред, а не пользу. Существенное влияние на действие некоторых лекарственных средств оказывает одновременное употребление алкоголя.
Новая и еще мало изученная проблема – взаимодействие некоторых лекарственных средств с пищевыми продуктами равно интересует медиков и диетологов и нуждается в специальных исследованиях.
Как это было? Давным-давно было подмечено, что есть в природе вещества не просто несъедобные, а смертельно опасные и для животных, и для человека – ЯДЫ. Врачеватель (верхом на лошади) держит в руках растительное противоядие от змеиного укуса.
Токсикология. Это раздел медицины, изучающий свойства и механизм действия ядов на организм, также средства лечения и предотвращения отравлений.
«Король» ядов Основу ядов составляли соединения мышьяка. Большую популярность у отравителей приобрёл белый мышьяк As 2 O 3
У кого нет ножа, У того есть мышьяк! В. Хлебников Весьма эффективную методику предложил в 1836 г. английский химик Джеймс Марш. В её основе – открытая К. В. Шееле реакция восстановления соединений мышьяка в кислой среде цинком. В результате образуется газообразный мышьяковистый водород – арсин As. H 3 As 2 O 3 + 6 Zn + 6 H 2 SO 4 = 2 As. H 3 + 6 Zn. SO 4 + 3 H 2 O
Марш обнаружил, что арсин при нагревании до 300 – 400 ОС разлагается на мышьяк и водород. Газообразные продукты реакции, содержащие арсин, химик пропускал через стеклянную трубку, конец которой сильно нагревал горелкой. На выходе трубки он клал фарфоровую пластинку: на белой поверхности хорошо было заметно осаждение мышьяка в виде блестящего металлического зеркала. Однако другие химики вскоре показали, что подобная сверхчувствительная реакция может привести к ошибке, поскольку такое же зеркало образуется и в присутствии сурьмы. Тогда Марш попытался найти реакцию, позволяющую различить эти элементы. На исследуемое пятно он наносил каплю воды и держал её на небольшом расстоянии от пламени. Мышьяк быстро окислялся до растворимой в воде мышьяковистой кислоты. При обработке раствора нитратом серебра появлялась жёлтая муть в результате реакции. HAs. O 2 + 3 Ag. NO 3 + H 2 O = Ag 3 As. O 3 + 3 HNO 3 - Эта реакция характерна для мышьяка, но не для сурьмы. Прибор Марша обнаруживал до 0, 001 мг мышьяка.
Наука о противоядиях. Развитие науки о противоядиях шло двумя путями – лечение отравлений и выработка устойчивости к ядам. Если регулярно потреблять небольшие дозы яда, то организм в конце концов привыкает к этому и вырабатывает против него иммунитет – толерантность. Наиболее известен в этом отношении понтийский царь Митридат Евпатор. Боясь что его отравят, он проводил научные исследования ядовитых веществ совместно с придворным врачом. Чтобы повысить сопротивляемость организма к ядам, Митрид длительное время принимал териак – зелье, в состав которого входили 54 ядовитых вещества. Своей цели древний экспериментатор добился: побеждённый врагами, он вынужден был лишить себя жизни мечом, потому что ни один яд на него не действовал. Митрид Евпатор
Антидоты. (от греч. «анти дотон» - «даваемое против») Данный вид борьбы с ядами пришёл к нам также из покон веков. Например, индейцы Южной Америки при отравлении ядом кураре промывали кишечник отваром табака. Авиценна при отравлении ядовитыми солями металлов рекомендовал принимать молоко и масло. Надо солонку поставить пред теми, кто трапезой занят. С ядом справляется соль, А невкусное делает вкусным. Арнальдо из Вилановы. «Салернский кодекс здоровья»
Универсальные противоядия. На роль универсального противоядия в разное время претендовали: мыло, безоар (желчный камень жвачных животных), уксус, поваренная соль и многие другие вещества. Фронтиспис арабской рукописи «Книга противоядий териака» .
С развитием химии совершенствовались представления о действии ядов и антидотов. Первоначально при отравлениях использовались простейшие химические методы нейтрализации яда, попавшего в желудок, - образование нерастворимого осадка, адсорбция на активированном угле. Позднее установили, что действие антидота можно объяснить далеко не во всех случаях и лишь до попадания яда в кровь.
Доза. Это количество вещества, оказывающего определённое влияние на биохимические процессы в организме. Обычно определяется на 1 кило живого веса.
Классификация дозы. Ø Минимально действующая (наблюдаются минимальные изменения, хотя человек этого не чувствует) Ø Минимально токсическая (наблюдаются все признаки отравления, но организм способен нейтрализовать их самостоятельно) Ø Летальные (человеку во избежание гибели необходима медицинская помощь)
Классификация химических элементов По величине токсической дозы принято все химические элементы разделять на четыре класса: Чрезвычайно токсические(цианид калия KCN (10 мг/кг)) Высокотоксичные (сулема Hg. CI 2 (37 мг/кг)) Токсичные (диэтиламин (C 2 H 5)2 NH (940 мг/кг)) Малотоксичные(хлорид натрия Na. CI)
При регулярном попадании яда в организм развивается: Толерантность – иммунитет выработанный против яда, при регулярном потреблении небольшой дозы яда. Сенсибилизация – повышение чувствительности организма к яду. Кумуляция – накопление яда организмом в так называемых клетках депо – жировой прослойке, костях, соединительных тканях. При этом ядовитое вещество очень медленно покидает организм.
Классификация ядов. Яды широкого спектра (вещества, которые при попадании в организм вступают во взаимодействие с любыми биологическими молекулами, не проявляя высокой избирательности, разрушает многие структуры). Например: галогены, иприт, сильные кислоты. Яды узкого спектра (взаимодействуют только с одной биологической структурой в организме). Например: цианиды, фосфорорганические соединения, токсины.
Защитное действие антидота может проявиться на любой стадии отравления. Самым простым случаем является обезвреживание яда (детоксикация) до того, как он попадёт в кровь, - в желудке, на коже и т. д. Детоксикация происходит за счет химического разрушения или связывания отравляющего вещества.
Иногда к антидотам относят такие вещества, которые, не влияя на процесс отравления, восполняют внутренние резервы организма, в основном печени. Именно этот орган принимает на себя основной удар в борьбе с ядом. В печени яд связывается в водорастворимую форму и выводится далее через кровь, а затем с мочой через почки или с желчью через кишечник. Однако возможности печени не безграничны: если яд поступает в организм очень часто или в большом количестве, она перестаёт работать.